我国科研团队发现阿尔茨海默病新致病基因


(资料图)

来源:科技日报

作者:孙瑜、王蕾

据首都医科大学宣武医院7月4日消息,该院贾建平团队近日在《BMC Medicine》杂志发表研究论文,报道了阿尔茨海默病(AD)一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S, 这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因,对AD致病机制和药物开发具有重大意义。

为了探索国人AD的遗传机制,贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络,登记了404个AD家系,共报道了占世界10%的中国人AD基因突变,发现了53个中国人特有的致病基因突变,其中有11个突变为国际上首次报道,表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。 404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变,表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T,p.T209S)并预测有很强的致病性。该家系所有的AD患者均携带此突变,而未患AD的家庭成员均未携带,表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制,利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。 该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍,脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失,提示该突变具有较强的致病性。

该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性,从而逆转突触功能损伤。该研究表明, ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制,可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

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